特异性微小核糖核酸异常有望成为识别抑郁症的生物标志物。

作者/CastNet记者|石转载本文自《喀报 CastNet》，原文为《关键生物标志物检测抑郁症预警》。根据世界卫生组织(WHO)1的统计，到2020年，全球约有2.64亿人患有抑郁症，抑郁症是全球第四大疾病。台湾省卫生福利部统计处2也指出，2019年故意自残(自杀)在主要死因中排名第11位；在年轻人的主要死亡原因中，自杀是第二高的，仅次于事故。以上信息都说明，预防心理疾病刻不容缓。因此，许多专家学者都致力于相关研究，试图找出解决抑郁症的方法。

去年(2020年)，Anglica Torres-Berro，Cecilia Flores等学者在《生物精神医学期刊》年发表了一项与抑郁症有关的研究3。研究结果介绍了Netrin-1/DCC制导系统和miRNA-218(miR-218)。同时，学者们也提出了miR-218作为抑郁症生物标志物的可能性，可以反映潜在的疾病及其严重程度。

00-1010大脑由上亿个神经细胞组成，这些神经细胞通过触手状的神经纤维——即轴突相互连接，交织成一个庞大的神经网络，处理人类的日常言行。神经细胞之间的关系就像一个大接力赛中的跑者，轴突负责正确地把接力棒(神经导体)交给下一个接力棒(也就是下一个神经细胞)。然而，在浩瀚的“心灵”中，轴突是如何找到相应的神经细胞并正确传递信息的呢？这时候就需要依靠配体(配体，与受体结合的物质)Netrin-1及其受体DCC组成的导向系统——，将轴突拉到正确的路径上。

在神经发育过程中，Netrin-1/DCC系统可以通过调节轴突生长锥中肌动蛋白丝的生长速度，改变轴突生长锥中微管的稳定性，使轴突生长、缩短或转向，进而使轴突变得化学取向，向相应的神经细胞移动。然而，Netrin-1/DCC系统并不是终生有效的。弗洛雷斯解释说，人类成年后，大脑中的神经网络会逐渐变得完整。为了稳定神经连接，大脑会让Netrin-1/DCC系统关闭，控制Netrin-1/DCC系统的开关是miR-218。

MiR-218是一种微小核糖核酸分子，是一种长度只有22个核苷酸的单链RNA片段。与信使RNA(mRNA)相互作用后，可以抑制mRNA翻译成遗传信息，阻止DCC的产生。MiR-218在收到大脑的指令后，会调整DCC的分子量。当DCC的浓度过低而无法与Netrin-1结合时，Netrin-1/DCC系统就会像没有原料的生产线一样停止工作。

miR-218和Netrin-1/DCC系统示意图。图/石

有条不紊的大脑神经

许多研究指出，压力会导致抑郁症。在这项研究中，Angelica和她的团队通过小鼠实验、尸检和全基因组关联研究进一步观察了压力和DCC的关系。她发现，自杀死亡的抑郁症患者的前额叶皮层(PFC)含有相对较高的DCC和较少的miR-218。当DCC与miR-218的比例失衡时，轴突会流浪到错误的脑区，与不合适的神经连接，使大脑神经系统发生故障。这一结果不仅为人类大脑中的神经会不断发生变化提供了证据，也证实了压力与前额叶皮层的异常有关。

前额叶皮层主要控制情绪、记忆和行为决策的功能。它与伏隔核和腹侧被盖区(VTA)一起，形成了内侧边缘通路3354，也称为奖赏通路。人类行为的主要动机来源是奖励路径。大脑通过分泌多巴胺(一种神经递质)来刺激人们执行任务。当事件完成后，多巴胺会给行动者带来愉悦感、成就感等正面刺激。如果行为者在未来再次面临类似的任务，他会受到奖励路径的影响，倾向于再次执行任务。而DCC和miR-218失衡导致的前额叶皮层变异，会使奖赏通路功能异常，行为者无法从事件中获得快感，会使他在别人眼中显得无精打采，缺乏兴趣，进而导致与抑郁症相关的四种症状。

中脑边缘通路系统示意图。图/石转载数据来源：知乎神经元

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侦测生物标记，抢得治癒先机

曾有研究⁵表示，发生在青春期的早年压力创伤（early life stress,ELS）可能会使发育中的儿童出现类似忧郁症的病癥。除此之外，若个体在青春期曾受过压力创伤，成年后个体罹患忧郁症的机率会比其他人还高。这种现象其实不难预料，在还没建构完备的大脑中，任何一个小突变都可能使整体构造产生难以预计的影响。

「若 DCC 在一个还在发育中的大脑里产生变化，我们可以预见它会对大脑的后续发展带来多大的影响。」——弗洛斯

从前文可知，压力导致 miR-218 的生物量异常时，将掀起一连串连锁效应而促发忧郁症相关病癥。本研究的发现之所以重要，是因为 miR-218 具有成为侦测——甚至是预测——忧郁症的指标的潜力。若能在大脑尚未发育完全的青春期阶段察觉 miR-218 异常的警讯，便能在脑区结构尚未产生严重损伤前投入相关治疗，为后续可能发作或复发的忧郁症打上一剂预防针。

神经疾病研究的未来展望

弗洛斯的团队提出一种忧郁症成因的可能性，虽然背后还有些许不确定因子和未釐清的脉络，但仍旧帮助人类更进一步地了解大脑运转的机制。纵使目前科学家尚未完全解码人类特定脑区所对应的功能以及脑区之间的作用关係，但随着认知科学、神经生物学和精神医学等多领域的学者献身投入研究，外加上与时俱进的神经造影技术与相关研究方法，我们可以期待有朝一日人类能更透彻地了解神经疾病作用机转以及其治疗、预防的方法，让忧郁症、躁郁症等心理疾病不再是难解之症。

参考文献

• World Health Organization(WHO). (2020). Depression.
• 卫生福利部统计处．卫生类．健康状态
• Angélica Torres-Berrío, Giovanni Hernandez, Eric J. Nestler, Cecilia Flores. (2020). The Netrin-1/DCC Guidance Cue Pathway as a Molecular Target in Depression: Translational Evidence. Biological Psychiatry, volume 88, issue 8, 611-624.
• Siyabend Kaya, Ciara McCabe. (2019). What Role Does the Prefrontal Cortex Play in the Processing of Negative and Positive Stimuli in Adolescent Depression?. US National Library of Medicine National Institutes of Health
• Jenness, J. L., Peverill, M., King, K. M., Hankin, B. L., & McLaughlin, K. A. (2019). Dynamic associations between stressful life events and adolescent internalizing psychopathology in a multiwave longitudinal study. Journal of Abnormal Psychology, 128(6), 596–609.

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