科学终将胜利。科学会赢。
冠状病毒引起的瘟疫是威胁也是机遇。疫苗科学的第五个里程碑是一场持续的世纪大瘟疫。疫情的突然爆发，让一个女科学家的研究一夜之间成为拯救人类的英雄。
1995年，Katalin Karik教授陷入了人生的黑暗时刻。降职，确诊癌症，丈夫因签证滞留海外，相隔千里。25年后，新冠肺炎爆发了鼠疫，她研究了几十年的mRNA疫苗诞生了。实验室直接踏入世界，拯救世界，成为扭转疫情的英雄。
疫苗历史的最新转折点是/新冠肺炎病/新冠肺炎的核酸型(mRNA，DNA)疫苗。在鼠疫爆发后不到一年的时间里，核酸疫苗被迅速研发、测试并投放市场。空前的光速是一个科学奇迹。其中，mRNA疫苗的人生经历最为离奇，一波三折。
mRNA 疗法的初现与坠落
上世纪六七十年代，在“DNAmRNA蛋白质”的逻辑逐渐清晰后，人类开始尝试将DNA或mRNA塞进细胞，让人体以蛋白质为目标，希望治疗缺乏正常蛋白质等罕见疾病(例如血友病B)。
1990年，科学家将裸露、无保护的mRNA注射到小鼠肌肉中，发现外源mRNA被细胞翻译成蛋白质[1]，激发了无限的想象力。1993年，人类首次将流感病毒蛋白mRNA注射到动物体内，并诱导出能识别该蛋白的T细胞，打响了mRNA疫苗的第一枪[2，3]。
然而，科学家发现，mRNA疗法在理论上是可行的，但在现实世界中，它遇到了巨大的障碍——人体非常讨厌外来的东西。不仅科学家想劫持人类细胞，很多邪恶的生物也想绑架细胞，比如流感病毒等。而且它们还把自己的病毒RNA插到细胞里，远程控制细胞做自己不喜欢做的事情。
所以人体有很多防御系统，会破坏外来RNA。只不过组织中存在可以分解mRNA的酶，细胞的Toll样受体/TLRs系统可以检测到可疑的RNA，阻止它们翻译成蛋白质，更糟糕的是，会诱发严重的炎症反应[4，5]。牢不可破的防御体系让所有科学家放弃了mRNA疗法。除了一位来自匈牙利的女科学家。
catalim karik——实现mRNA疫苗的科学家之一。她和德鲁韦斯曼开发的mRNA技术使他们成为诺贝尔奖的热门候选人。图片/德国生物新技术公司se
卡林柯带领团队突破 mRNA 技术瓶颈
1990年，来美五年的卡塔林卡里科(Katalin Karik)向宾夕法尼亚大学提交了mRNA疗法的研究计划。尽管确信mRNA的潜力，但其脆弱和易发炎的特性使她的计划一再被管理层拒绝。在没有突破的情况下，1995年，她被大学降级，确诊癌症，丈夫因为签证留在了欧洲。连续的挫折打击了她和mRNA疗法的未来。
即使是沉重的人生低谷，Karinko也没有放弃mRNA(幸运的是)。几年后，她遇到了志同道合的科学家德鲁魏斯曼(Drew Weissman)，他们继续钻研一个难题：外来的核酸(DNA，RNA)可以引起免疫反应，但奇怪的是，细胞本身就有RNA，为什么不能引起炎症反应？
2005年，研究小组分离出tRNA、mRNA、rRNA等。并测试它们诱导免疫反应的能力。结果表明tRNA几乎不激活免疫细胞[4]。以往的研究发现，DNA中的核苷酸是否被修饰是决定炎症反应的关键。例如，DNA的CpG序列中较少的甲基化修饰将触发细胞的炎症反应。
该小组的进一步分析发现，tRNA中多达25%的核苷酸被修饰。因此，这也表明了一种可能性，即细胞可以通过检查RNA中修饰的类型和比例来判断它是否是自己的RNA [4]。换句话说，外源mRNA只要有足够多正确的核苷酸修饰，就可以欺骗细胞，为所欲为！三年后，研究小组将经过核苷酸修饰的人工荧光蛋白mRNA注入小鼠静脉。发现小鼠体内有高含量的荧光蛋白和稳定的人工mRNA，更重要的是有效降低了动物的炎症反应[6]。
动物实验支持了Karinke等人的假说，通过修饰核苷酸，人工mRNA可以在动物体内稳定安全地存在，并且可以劫持细胞，使其产生人类想要的蛋白质。从此，训练白细胞识别肿瘤蛋白和病毒，进而治愈癌症和抗击瘟疫的梦想有了更安全的道路。
黑色素瘤患者布拉德克雷默。2019年3月他接受了。
mRNA 肿瘤疗法，数週内，肿瘤以肉眼有感的速度萎缩，展现了极大的医疗潜力。图／《Nature》
COVID-19 出现前，超前部属棘蛋白抗原
经过 2002 年 SARS、2012 年 MERS 肆虐后，人类有感在未来，新兴传染病必将越渐频繁。因此科学家针对冠状病毒之生活史、蛋白质等细节进行了研究，并发现若想以疫苗对抗冠状病毒，棘蛋白将是最好的抗原。因为棘蛋白分布在病毒表面，是抗体最佳的辨认目标；同时棘蛋白辨认细胞表面受器、是侵入细胞的关键钥匙，若能用疫苗诱发高效抗体，使其中和病毒、阻止棘蛋白和受器结合，将能达到避免感染、预防恶化的疫苗目的。
没想到不过数年之后，科学家的超前布署居然派上了用场。2019 年底，新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 从中国爆发、开始横扫全世界，全人类亟需快速、有效的疫苗来终止瘟疫。
2020 年 1 月初，中国首次分享新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 的全基因密码，Moderna、Biontech 等药厂开始设计和量产。透过以前累积的研究成果，药厂团队选定棘蛋白的为疫苗抗原，并依当年研究的建议优化棘蛋白，让 mRNA 产出的棘蛋白，较天然的棘蛋白更稳定，能更有效地诱发免疫力。
mRNA 劫持细胞产生抗原，活化体内免疫系统
药厂藉由卡林柯等人的技术，用修饰后的核苷酸製备成 mRNA 等技术，提升 mRNA 的稳定性，并将其包裹在奈米脂质颗粒里。当疫苗被注射进人体后，树突细胞 (dendritic cell) 等抗原呈现细胞 (antigen-presenting cell) 会吞噬奈米脂质颗粒。
随着奈米脂质颗粒崩解、mRNA 释出。mRNA 便劫持细胞，让细胞开始产生病毒的棘蛋白。充满细胞表面和体液的病毒蛋白，使 T 细胞活化，进而开启整个免疫系统、刺激 B 细胞製造能辨认棘蛋白的抗体，并培养出有长期保护力的记忆型 B、T 细胞（memory B, T cell）。
为什么 mRNA 疫苗快速又有效？
- 和整颗病毒类型疫苗比较：mRNA 疫苗仅截取单一蛋白质的密码，因为不含其他病毒讯息，对接种者的安全性极高。
- 和蛋白质类型疫苗比较：mRNA 疫苗无须在药厂生产病毒蛋白质，省去了蛋白质的纯化、定量製程，同时 mRNA 疫苗更接近自然感染（细胞产生病毒蛋白）的形态。
- 和腺病毒载体疫苗比较：mRNA 疫苗无须大量生产腺病毒载体，省去了病毒纯化、定量等製程。且腺病毒疫苗之牛津、娇生疫苗，推测会引发罕见血栓併血小板低下之副作用。而 mRNA 疫苗目前未观测到此副作用，相对安全。
而 mRNA疫苗更强大的优势是速度——只需完整的遗传密码，就能製造出疫苗。在新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 密码释出后，莫德纳 (Moderna) 仅花了 25 天就製备出疫苗；而面对变异株的威胁，辉瑞表示仅需六週，药厂就能打造出针对变异病毒的新疫苗。mRNA 疫苗的光速製程，在瞬息万变的新兴瘟疫里站稳巨大的优势。
卡林柯撑过了人生的低潮，坚持着她对科学的信仰。数十年后，人类仰赖着她当年的突破，不到一年的时间内就製备出超高保护力，且几乎全年龄、全族群都适用的 mRNA 疫苗。
在 mRNA 疫苗战胜瘟疫后，相信更多科学家会站在卡林柯教授的肩膀上，开发出对抗癌症、自体免疫疾病等恶疾的 mRNA 疗法。人类还不知道 mRNA 疫苗的极限在那里，但我们何其幸运，站在疫苗史上关键的时间点上，见证科学卓越的里程碑。
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