伟哥，一种蓝色小药丸，自1998年3月27日被美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市以来，一直是辉瑞公司的主药。自上市以来，全球已开出近7000万张处方。
蓝色钻石形状的辉瑞伟哥片。图//维基百科在过去，谈论勃起功能障碍是一个禁忌话题，这也使得相关的性学研究相当困难。虽然伟哥是第一种用于帮助男性勃起的药物，但这是完全出乎意料的发展。在20世纪90年代，辉瑞制药有限公司的研究人员在R & amp英国的d中心。这些药物最初的目的是抑制血管平滑肌细胞内cGMP的分解，增加蛋白激酶G (Protein Kinase G)的激活量，扩张血管，降低血压，治疗心血管疾病和肺动脉高压。
然而，研究并没有预期的那么好。第一个PDE5抑制剂药物西地那非(伟哥的主要成分)不足以放松心血管系统。相反，意外地发现这些相对年长的受试者在服用药物后勃起明显改善。
研究发现，西地那非可选择性抑制阴茎海绵体PDE5，增加一氧化氮，舒张血管，保持阴茎海绵体充血，进而恢复阴茎勃起功能。目前常用于治疗勃起功能障碍的PDE5抑制剂有西地那非、他达拉非、伐地那非等。除了治疗勃起功能障碍，研究人员还一直关注PDE5抑制剂对其他器官的影响，因为它们具有扩张血管的能力。
结合西地那非的人PDE5的晶体结构。图//WIKIPEDIA
威而钢也许可以治疗阿兹海默氏症？
到目前为止，阿尔茨海默病是一种相当难治的疾病，其发病原因可能有很多，寻找合适的治疗药物非常困难。寻找药物一直是全世界阿尔茨海默氏症研究人员的圣杯。
在2021年的《自然衰老》杂志上，克利夫兰医学中心基因医学研究中心发表了一项相当特别的研究。这项研究表明，西地那非可能有效降低阿尔茨海默病的风险。
这项研究的规模相当罕见，使用了许多现代研究方法、海量数据算法和神经网络。首先，研究人员建立了一个计算机模型来分析阿尔茨海默病的内源性内表型，并确定了与淀粉样斑块和Tau蛋白相关的基因。从这些基因中，与FDA批准的1600种药物进行对比，看这些药物与这些基因型之间的相互作用。
研究小组发现，其中66种药物与阿尔茨海默病相关基因密切相关。排除已证实的研究，已经进入实验的分子等等，团队最终认为西地那非是目前很有前景的分子，但还没有被彻底研究。
克里夫兰医学中心遗传医学中心的熊飞程博士领导的研究小组认为，服用西地那非可能有助于降低阿尔茨海默病的风险。图//Pexels
服用 Sildenafil，可能降低 69% 罹患阿兹海默氏症的风险
为了验证这一发现的临床意义，研究小组检查了美国723万份医疗保险数据，看是否真的发生过。在对性别、年龄和其他疾病和症状进行调整后，发现服用西地那非的患者在六年内患阿尔茨海默病的风险比没有服用这种药物的患者低69%。
研究小组甚至从阿尔茨海默病患者身上提取了神经干细胞，并培养了神经元。之后发现，给予西地那非的神经细胞似乎可以刺激神经突起的生长，减少Tau蛋白的磷酸化。综合来看，这些结果让研究人员非常兴奋。
00-1010研究小组还比较了地尔硫卓[注1]、格列美脲[注2]、氯沙坦[注3]和二甲双胍[注4]，发现西地那非在降低阿尔茨海默病风险方面也明显更好。氯沙坦和二甲双胍目前已经进入阿尔茨海默病的临床试验，而地尔硫卓和格列美脲是本次研究才发现的候选药物。
与氯沙坦相比，西地那非可降低55%的患病风险。与二甲双胍相比，可降低63%；与地尔硫卓和格列美脲相比，分别为65%和64%。西地那非的使用在统计学上显著改善，甚至在患有高血压、心血管疾病和糖尿病等慢性病的患者中，这些疾病传统上被认为会增加阿尔茨海默病的风险。
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不过现在还没有任何直接证据，证实 Sildenafil 有可能逆转或避免阿兹海默氏症的发生，现在仅仅是利用演算法大幅缩小搜寻候选药物的过程，同样的研究过程也可能可以为帕金森氏症或是 ALS 等其他神经退化性疾病寻找解药。
目前研究团队希望能延续此研究结果，启动下一阶段的临床试验，看看是否真的对患者有预期效果，值得期待。
注解
- Diltiazem中译为「地尔硫䓬」，属于钙离子通道阻滞剂。用于治疗和预防心绞痛，控制异常的心律（例如心房颤动）和治疗高血压。
- Glimepiride中译为「格列美脲」，属于磺胺尿素剂，可以刺激身体释放胰岛素，并使胰岛素更易在你的身体起效。因此用作于治疗二型糖尿病。
- Losartan中译为「氯沙坦」，属于血管张力素 II 型受体拮抗剂，作用为阻止一些物质收缩血管，从而增加心脏血流量。它可用于治疗高血压、因糖尿病而引致的肾脏问题、心脏衰竭。
- Metformin中译为「二甲双胍」，是治疗二型糖尿病的一线药物。它也可以治疗多囊卵巢综合症。
参考文献：
- 1. Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease(link is external). Fang, J., Zhang, P., Zhou, Y. et al. Nat. Aging 2021 Dec 6. doi: 10.1038/s43587-021-00138-z.
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