JITC：简单，效果好，真是预测免疫治疗效果的“神”指标！

各种PD-1/PD-L1抑制剂们，在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中大多表现出色，但单药治疗PD-L1高表达患者时，只用PD-L1高表达这一项指标，作为生物标志物并不算理想[1]，且PD-L1表达的时间/空间异质性也会影响获益人群的评估[2]。因此近年来的一大研究热点，就是寻找PD-L1表达水平以外的生物标志物。

PD-1抑制剂作用原理

（图源：NEJM）

肿瘤微环境里的中性粒细胞可以促进基质重塑、转移，弱化T细胞依赖的抗肿瘤免疫[3]，NSCLC患者肿瘤组织中较低的中性粒细胞含量，可能提示较好的免疫治疗疗效[4]。既往研究显示，在发生转移的NSCLC患者中，较低的衍生粒淋比（dNLR）与良好预后相关[5]。

然而，在接受PD-1/L1抑制剂一线治疗的晚期NSCLC患者中，dNLR和预后是否存在关联此前尚不明确。近日，美国哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所Joao V Alessi教授团队在《肿瘤免疫治疗杂志》上发表了一项多中心回顾性研究的成果[6]。

研究发现，在PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%，接受帕博利珠单抗一线治疗的晚期NSCLC患者中，dNLR<2.6的患者有着显著更高的客观缓解率（ORR，52.4% vs 24.7%）、更长的中位无进展生存期（PFS，10.4个月 vs 3.4个月），中位总生存期（OS）更是翻了近4倍（36.6个月 vs 9.8个月，p<0.001）。

该研究初步证实dNLR和晚期NSCLC患者单药免疫治疗结局的相关性，为寻找PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的获益人群提供了参考，也为后续改善PD-1/PD-L1抑制剂疗效的相关研究提供了新思路。

研究团队回顾性地分析了来自Dana-Farber癌症研究所和麻省总医院两个中心，无EGFR突变和ALK重排、PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者，收集其免疫治疗开始前30天内的dNLR水平（定义为中性粒细胞绝对计数/白细胞-中性粒细胞绝对计数），计算dNLR的cut-off值并对患者进行分组，比较不同dNLR分组患者的ORR、PFS和OS。

该研究最终纳入了221名患者，80.1%患者为腺癌，其中经帕博利珠单抗治疗达部分或者完全缓解的患者，中位dNLR显著低于疾病稳定或进展者（2.27 vs 2.72，p<0.001）。以dNLR 2.6作为Cut-off值，小于该值的患者使用帕博利珠单抗治疗ORR更高，中位PFS和OS更长。

在不同PD-L1表达水平（PD-L1 TPS≥90%和50%-89%组）的患者中，dNLR与ORR、PFS和OS均呈现负相关性。多因素分析提示，dNLR<2.6和更长的中位PFS、OS独立相关。

完全缓解/部分缓解与疾病稳定/进展患者dNLR的对比及不同分组的ORR、PFS和OS

以dNLR分位数进行分组（五分位法）时，患者ORR、PFS及OS与dNLR也呈负相关性。相比dNLR最高组，dNLR最低组患者ORR更高（62.2% vs 18.2%）、中位PFS（17.1个月 vs 3.2个月）及OS（未达到 vs 7.4个月）更长。

不同dNLR分组患者ORR、PFS及OS对比

此外，dNLR早期变化与患者临床结局之间也存在一定的关系。在基线dNLR≥2.6的患者中，早期dNLR下降与更高的ORR、更长的中位PFS和OS相关。然而，在基线dNLR<2.6的患者中，并未发现dNLR下降和预后间的关联。

不同基线水平dNLR患者中，dNLR下降和患者ORR、PFS及OS的关联

研究人员还使用多色免疫荧光技术，对另一组来自达娜-法伯癌症研究所患者的组织蜡块进行评估，观察瘤内（IT）和肿瘤-间质交界区（TSI），分析dNLR与肿瘤微环境中免疫表型的关系。

分析显示，肿瘤活检时外周血dNLR<2.6的NSCLC患者，IT、TSI和IT+TSI中均有着更多的CD8+、PD-1+的免疫细胞以及PD-1+CD8+的T细胞，在IT和IT+TSI中有着更多的FOXP3+T细胞。上述变化体现的免疫亚型特点，还有待进一步明确。

不同dNLR分组患者肿瘤组织中免疫细胞含量的比较

此研究提示，基线dNLR水平及dNLR的早期变化，与帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC患者的预后相关，这一发现或许有助于早期、快速识别对PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗无反应的人群，进而协助临床医生制定更合理的治疗方案。

研究还发现，dNLR较低患者的肿瘤微环境中免疫细胞含量较高，而已有许多证据显示，肿瘤微环境中CD8+T细胞较多、CD8+T细胞PD-1表达较高，与PD-1抑制剂治疗的良好预后相关，这可能部分解释了本次研究的结论[7]。

在免疫检查点抑制剂应用越来越广的大背景下，本次研究结果如果能得到更大样本或前瞻性研究的进一步证实，那么dNLR就有望迅速进入临床实践，作为一项简洁实用的参考指标，让医生们更好地开展NSCLC免疫单药治疗。

参考文献：

[1] Sezer A, Kilickap S, Gümü? M, et al. Cemiplimab monotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 of at least 50%: a multicentre, open-label, global, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet. 2021;397(10274):592-604. doi:10.1016/S0140-6736(21)00228-2

[2] Hong L, Negrao MV, Dibaj SS, et al. Programmed Death-Ligand 1 Heterogeneity and Its Impact on Benefit From Immune Checkpoint Inhibitors in NSCLC. J Thorac Oncol. 2020;15(9):1449-1459. doi:10.1016/j.jtho.2020.04.026

[3] Jaillon S, Ponzetta A, Di Mitri D, Santoni A, Bonecchi R, Mantovani A. Neutrophil diversity and plasticity in tumour progression and therapy. Nat Rev Cancer. 2020;20(9):485-503. doi:10.1038/s41568-020-0281-y

[4] Kargl J, Zhu X, Zhang H, et al. Neutrophil content predicts lymphocyte depletion and anti-PD1 treatment failure in NSCLC. JCI Insight. 2019;4(24):e130850. Published 2019 Dec 19. doi:10.1172/jci.insight.130850

[5] Takada K, Takamori S, Yoneshima Y, et al. Serum markers associated with treatment response and survival in non-small cell lung cancer patients treated with anti-PD-1 therapy. Lung Cancer. 2020;145:18-26. doi:10.1016/j.lungcan.2020.04.034

[6] Alessi JV, Ricciuti B, Alden SL, et al. Low peripheral blood derived neutrophil-to-lymphocyte ratio (dNLR) is associated with increased tumor T-cell infiltration and favorable outcomes to first-line pembrolizumab in non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer. 2021;9(11):e003536. doi:10.1136/jitc-2021-003536

[7] Wu SP, Liao RQ, Tu HY, et al. Stromal PD-L1-Positive Regulatory T cells and PD-1-Positive CD8-Positive T cells Define the Response of Different Subsets of Non-Small Cell Lung Cancer to PD-1/PD-L1 Blockade Immunotherapy. J Thorac Oncol. 2018;13(4):521-532. doi:10.1016/j.jtho.2017.11.132

责任编辑丨谭硕